Hétérocycles (équipe 5)

Membres : Dr C. Schneider, Pr C. Hoarau

Les couplages métallo-catalysés impliquant directement les liaisons C-H et C-CO₂H sont des alternatives aux couplages croisés standards offrant de nouvelles perspectives pour diversifier la fonctionnalisation et pour simplifier les plans de synthèse moléculaire par réactions domino métallo-catalysées. Dans ce contexte nous étudions d’une part des nouveaux couplages de type [C-X/C-H], [C-CO₂H/C-H] pour proposer des fonctionnalisations originales d’hétérocycles et d’allyles, et d’autre part des séquences de construction / fonctionnalisation utilisant des pivots originaux tels que les allénamides, les ynamides et les diènes.  

Mots-Clés:

• Couplages [CH-CX], [CH-C-CO₂H], [CH-CH]
• Réactions domino
• Catalyse au palladium et au cuivre
• Génération de radicaux
• Activation photoredox

Membres : Dr  C. Baudequin, Pr Y. Ramondenc, Pr C. Hoarau

Les liaisons C-H représentent des sites potentiels pour accroître rapidement l’espace chimique de fonctionnalisation moléculaire. Les enjeux portent notamment sur une meilleure connaissance et maîtrise des modes d’activation métallique des liaisons C-H.  Nos études sont axées sur les azoles et visent à l’activation orthogonale de liaisons C(sp²)-H activées (C2 vs C5) par catalyse au Pd ou  catalyse coopérative Pd/Cu. La fonctionnalisation orthogonale avec les liaisons peu et non activées C(sp³)-H des chaînes alkyles latérales est également envisagée en utilisant les outils de chimie supramoléculaire pour déporter l’activation métallique catalytique. 

Mots-Clés:

• Fonctionnalisation orthogonale
• Azoles et alkylazoles
• Activation C(sp²)-H et C(sp³)-H
• Catalyse au palladium
• Chimie supramoléculaire

Membres : Pr L. Bischoff,  Dr C. Baudequin, Pr C. Hoarau

Les prohétérocycles aromatiques à cœur N-acylamidine sont une classe de molécules fondamentales qui comporte des biomolécules telles que les purines et des produits naturels fluorescents dont le plus célèbre est la GFP (Green Fluorescent Protein). Pour faire face au déficit de techniques de post-fonctionnalisation, nous avons développé la fonctionnalisation C-H pallado-catalysée des systèmes N-acylamidines d’imidazolones et de pyrimidinones.  Un accès complémentaire aux imidazolones C2-substituées est également étudié par génération d’isonitriles engagés dans une séquence pallado-catalysée de fermeture / arylation simultanées sans nécessité d’un groupe directeur. Les méthodologies sont appliquées à la synthèse de plateformes fluorogéniques multimodales évaluées en imagerie par fluorescence et TEP.

Mots-Clés:

• Pro-hétérocycles à cœur N-acylamidine
• Imidazolone et pyrimidinone
• Fonctionnalisation C-H
• Catalyse au palladium
• Isonitrile

e-CatCH: Nos Plateformes et réalisations

Membres: Dr V. Levacher, Dr S. Oudeyer, Dr H. Beucher, Dr J.-F. Brière

La fonctionnalisation et la construction d’hétérocycles chiraux ou briques moléculaires d’intérêts est au cœur de nos préoccupations vers de la diversité moléculaire ; en particulier par l’élaboration de fragment-3D. L’exploration de nouvelles réactivités chimiques en méthodologie de synthèse et le développemant de plateformes utiles en chimie organique, nous amène à mettre en valeur la chimie des énolates et leur série vinylogue, de l’acide de Meldrum, des vinyl triazines et des isoxazolidinones α-substituées comme précurseurs inédits d’acide β²– et β^2,2-aminés.

Mots-Clés:

• Processus domino and multicomposés 
• Méthodologie en synthèse hétérocyclique
• Protonation énantiosélective
• Acide de Meldrum
• Triazine

Glycochimie, composés diazoïques et catalyse organométallique

Membres : Pr T. Lecourt, Dr A. Joosten

Notre groupe s’intéresse à la conception et à la synthèse de molécules complexes pour la (glyco)biologie grâce à des développements fondamentaux dans le domaine de la catalyse organométallique.La chimie des métallocarbènes de Rh(II) concerne la quaternisation des sucres par insertion C-H, la synthèse de glycophosphomimétiques comme inhibiteurs potentiels des glycosyltransférases, et la décomposition sélective des diazoesters selon la nature de leurs substituants. Une hydroalumination catalysée par le Zr(IV) des carbonyles, sans précédent dans le domaine de la catalyse organométallique, est également utilisée pour effectuer des déprotections régio- et chimiosélectives de substrats complexes. Enfin, de nouvelles cascades réactionnelles impliquant des composés diazo et des oxocarbéniums donnent accès à des hétérocycles polyfonctionnels.

Mots-Clés:

• Glycochimie
• Composés diazoïques
• Catalyse organométallique (Rh, Zr)
• Chimie organométallique (Al)

Conception d’inhibiteurs de kinases par extension par fragments d’hétérocycles.

Membres : Dr C. Fruit ; Pr T. Besson

Notre groupe s’interesse à la mise au point de méthodologies applicables à la préparation de molécules à squelette original qui servent de plateformes moléculaires, précurseurs de structures hétérocycliques originales comme les thiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-ones. Nous mettons au point des méthodes de CH-arylation sélectives et séquentielles. pour constituer des collections de dérivés fonctionnalisés, arylés ou alkylés sur les positions « clés » des noyaux étudiés. Les chimiothèques sont ensuites évaluées par nos partenaires biologistes pour identifier des molécules hits, ligands spécifiques de kinases impliquées dans les cancers, les maladies neurodégénératives (maladie d’Alzheimer MA, le syndrome de Down (trisomie 21) et le diabète. La kinase DYRK1A est une de nos principales cibles.

Mots-Clés:

• Chimie du Sel d’Appel
• Chimie-assistée par microondes
• Hétérocycles riches en N et S
• Fonctionnalisation CH
• Réactifs biosourcés

Nouveaux outils moléculaires bio-inspirés pour cibler le Système Nerveux Central (SNC)

Membres : Dr V. Levacher, Dr C. Papamicaël 

Aucune stratégie efficace n’a encore été identifiée pour solutionner le problème du passage d’une substance neuroactive à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE) ; problématique considérée aujourd’hui par l’industrie pharmaceutique comme l’un des principaux verrous dans le développement de médicaments du système nerveux central (SNC) et dans la compréhension de ses pathologies. Pour cibler le SNC, l’équipe développe depuis plusieurs années une approche biomimétique basée sur les propriétés des coenzymes d’oxydoréduction. 

Mots-Clés:

• Système de délivrance chimique & Approche bioprécurseur
• Outils d’imagerie cérébrale (TEP)
• Alzheimer & Oncologie
• Démarche de transfert de technologies (partenariat VFP-Therapies)